《死魂曲 新生》作为《死魂曲》系列的次世代新作，仍将保留系列前作的基本设定。本作的舞台将是和系列第一作相同的羽生蛇村——“当红海深处想起汽笛声，村中的村民变为“尸人”开始袭击人类”。由于舞台相同，因此本作中登场的许多场景也与第一作相同，但平台的进化和新故事的展开也使得这些场景的面貌和地图构造发生了巨大变化。

作为“新生”的另一个要点，本作中将共有8位主人公登场，其中大半为外国人（美国的某剧组成员），这与系列前作登场角色全为日本人有很大不同，此举也是希望本作能为更多的欧美玩家所接受。

《死魂曲》系列描写的是一群普通人在危机时刻使用各种道具、武器以及灵活的头脑与恐怖的尸人作战，这一点在新作中也没有发生太大的变化，而本作的动作性要比系列前作提高许多，游戏节奏也有所加快，主人公们的动作变得更加丰富，系列独特的“试点穿插系统”（以尸人的视点来观察）也将更具临场感。

系列前两作采用了多角色、多章节的形式进行，玩家可以自由的选择角色进行游戏，不同角色完成特定章节又会对其他主人公的行动发生影响，从而引出新的章节。这种数个章节相互关联的复杂设定在新作中被取消，《死魂曲 新生》中将以规定好的顺序发展故事，游戏的故事由12个章节构成，每个章节都有各自的片头和结局动画，就好像12部不同的电视剧。

《死魂曲 新生》官方网站