本作命名为《生化危机4 Wii版》，基本流程与NGC版和PS2版相同，最大的区别是游戏将全部使用Wii遥控器手柄+双节棍手柄进行操作。

瞄准：使用Wii遥控器手柄可以对画面中的任意地方进行瞄准，普通时为绿色，瞄准的对象为可攻击物体时准星将变为红色。
   
上弹：按住遥控器手柄的B键再晃动手柄就可以为武器添加弹药，上弹时手柄的扩音器中还会传来逼真的音效。
刀击：再距离敌人很近时挥动Wii遥控器手柄，里昂能够自动检测敌人的所在方向并用刀进行攻击。

本作中紧急情况下出现的QTE选项除了和之前版本一样的按键外，还有通过晃动Wii遥控器手柄来完成。游戏正篇结束后同样将出现PS2版中的“THE Another Order 篇”，当然ADA的操作方式也与正篇相同。另外，本作中还将收录系列新作《生化危机 安布雷拉历代记》的游戏影像。