1998年12月，威斯克加入新东家HCF。艾达王成为其手下。克莱尔在安布雷拉巴黎总部被逮捕，并被押送至南美洲的洛克福特岛监禁。

向洛克福特岛进行轰炸，并投下病毒。洛克福特岛被感染。克莱尔在混乱中逃出监狱，并结识了囚犯史蒂夫。克莱尔在岛中遇见了精神已经几近失常的阿尔弗雷德。克莱尔和史蒂夫乘坐飞机准备离开洛克福特岛，却被阿尔弗雷德设定了飞机的自动驾驶，飞机飞向南极基地。

12月28日，克里斯得知妹妹被关押至洛克福特岛，于是前往。而威斯克也得知T-veronica病毒的存在，于是在岛上，两人事隔一年后再一次相遇。从威斯克的口中克里斯妹妹已被劫至南极，克里斯也赶去。

在南极基地，阿尔弗雷德被史蒂夫击中。生命的最后一刻，阿尔弗雷德唤醒了自己沉睡了数十年的妹妹阿莉希亚。而史蒂夫被阿莉希亚抓住，注射了与亚历山大一样的病毒，开始变异。面对克莱尔，失去理智的史蒂夫疯狂追杀，在最后一刻终于清醒，表达了对克莱尔的爱意后，史蒂夫死亡。

威斯克遇见阿莉希亚，而他要求阿莉希亚交出T-veronica病毒。阿莉希亚在狂笑中开始露出怪物真身，而威斯克在与其交手后感到无法控制阿莉希亚，遂逃走。随后，克里斯与阿莉希亚正面对决，而她开始展露T-veronica的威力。T-Veronica病毒使人具备了飞翔的能力，并能召唤昆虫，普通物理攻击对其均没有效果，但由于阿莉希亚的冷冻期不足，被阿尔弗雷德提前唤醒仍然具有较大缺陷，因此阿莉希亚最终仍然被克里斯用线性激光炮干掉。

阿莉希亚死亡后，威斯克救活了史蒂夫，并在阿莉希亚身上提取了T-veronica病毒。他在南极基地已经得到自己想要的东西，而剩下的就是和克里斯的恩怨。克里斯启动了南极基地自爆装置，而威斯克劫持了克莱尔。克里斯对威斯克说，“我们的恩怨，就在今天做一个了断吧！”

威斯克放走了克莱尔，克里斯示意克莱尔去启动飞机，而克里斯与威斯克，这两位从前的同事、战友，背负着各自的仇恨，在南极冰原上打得你死我活，却没有分出胜负。南极基地即将爆炸，而克里斯与克莱尔也搭乘飞机逃出，威斯克也载着史蒂夫利用潜艇逃出。

《枪下游魂4生化危机英雄不死》故事开始

安布雷拉高层管理人员莫菲斯把病毒私自卖给中东的军火商人，此事被斯宾塞得知，斯宾塞大发雷霆。2002年8月下旬，安布雷拉宣布解除莫菲斯的所有职务。

2002年9月，莫菲斯率领自行组织的雇佣兵抢夺了安布雷拉位于巴黎研究所内的T-G合成病毒。随后，莫菲斯劫持了安布雷拉高层人员度假用的豪华油轮，在油轮上散布了T病毒，整艘船受到了病毒感染。同日，莫菲斯以发射携带T病毒的**为要挟，分别向中、美两国政府勒索50亿美元。

次日，美国政府派遣中央情报局特工布鲁斯·麦克文（Bruce·McGivern）潜入该油轮，在油轮中与中国国家安全局特工凤玲（FongLing）一起将注射了T-G病毒变异后的莫菲斯消灭，并且炸毁了安布雷拉在中国南海附近的研究所。